在20世纪70年代，科学家们就开始设计能够影响DNA甲基化并改变染色质的促分化药物。随着癌症基因组测序的进展，许多与染色质蛋白调节相关的基因突变被发现，这加深了人们对染色质复杂性及其在肿...
在20世纪70年代，科学家们就开始设计能够影响DNA甲基化并改变染色质的促分化药物。随着癌症基因组测序的进展，许多与染色质蛋白调节相关的基因突变被发现，这加深了人们对染色质复杂性及其在肿瘤发生中作用的理解。最近，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇重要综述，概述了表观遗传相关的已获批药物及其临床效果、当前研究中的表观遗传药物以及表观遗传疗法面临的挑战。
表观遗传学的研究始于DNA和组蛋白，这两者在染色质的结构和功能上紧密相连。染色质的基本单位——核小体，由一个146 bp的DNA片段和包裹其中的组蛋白八聚体组成。组蛋白家族包括H2A、H2B、H3、H4及其多种变体，其中一些具有独特功能。DNA和组蛋白通过调节亲和性和功能而发生修饰，这些修饰的变化是肿瘤的标志之一。表观遗传疗法的目标是使DNA甲基化模式或促进恶性表型的组蛋白翻译后修饰正常化。
调节DNA复制和修复以及RNA翻译的机制涉及调节DNA中胞嘧啶甲基化的酶，以及多样化的翻译后组蛋白修饰。富含赖氨酸的N端组蛋白“尾巴”的翻译后修饰包括乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化和类泛素化。尽管修饰多样，组蛋白修饰及其调节酶都高度特异，修饰后的残基在表观基因组中非常特定，因此科学家们创造了专门术语来描述这些修饰。例如，H3K9ac表示在组蛋白H3的第9个赖氨酸残基上添加了一个乙酰基（ac）。H3K9me3表示在同一氨基酸上添加了三个甲基（me3）。乙酰化和甲基化通常是组蛋白的标志，而不是翻译后修饰。乙酰化通常导致开放活跃的染色质状态，而甲基化则更为复杂，其作用多样，并依赖于被修饰的残基。在某些位点如H3K9，甲基化与抑制性染色质状态相关；而在其他位点如H3K4，甲基化则与基因转录相关。
调节组蛋白翻译后表观遗传修饰的酶可分为写入者、擦除者、读取者和搬运工，以区分超过700种调节染色质功能的蛋白质的作用。写入者负责添加修饰，包括DNA甲基转移酶（DNMTs）、组蛋白赖氨酸甲基转移酶（KMTs）和组蛋白乙酰转移酶（HATs）。擦除者包括组蛋白赖氨酸去甲基酶（KDMs）和组蛋白去乙酰酶（HDACs），负责移除翻译后修饰。结构域和染色质域蛋白可以“读取”乙酰化或甲基化的残基，因此被称为读取者。搬运工是染色质重塑蛋白，负责移动染色体，允许基因转录。塑形者和绝缘体则代表其他功能。由此可见，记忆也可以通过类似的方式进行描述。
欢迎收藏本站，获取更多优质内容。如需转载请保留本文地址。本文地址：http://www.mgcjz.cn/article/1292.html
